李姗教授研究团队揭示死亡结构域蛋白TRADD在TNFR1和non-TNFR1 信号转导中的抗菌感染作用 - 科研动态 - 十堰市太和医院(国家公立三甲综合医院,全国改革创新医院,太和医疗集团)
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    李姗教授研究团队揭示死亡结构域蛋白TRADD在TNFR1和non-TNFR1 信号转导中的抗菌感染作用



    肠致病性大肠杆菌(EPEC)和鼠伤寒沙门氏菌(S. Typhimurium)是重要的食源性细菌,两者均分泌具有Arg-GlcNAc转移酶活性的三型分泌系统效应蛋白NleB/SseKs。自2020年来,我院李姗教授研究团队在前期工作基础上(Li et al., Nature, 2013; Ding et al., Molecular Cell, 2019),先后发表论文揭示NleB/SseK糖基化自修饰的生理功能(Xue et al., Frontiers in Cellular and Infection Microbiology,  2020) SseK3全新的底物筛选及功能研究(Meng et al., Communications Biology, 2020),并发文综述精氨酸糖基化修饰类型及反应机理(Pan et al., Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020)。

    精氨酸 N-乙酰葡萄糖胺化修饰是一种全新的翻译后修饰,可作用于宿主细胞的死亡结构域,抑制宿主死亡受体所介导的细胞死亡。人类基因组中的死亡受体结构域蛋白,多数也都与炎症反应或者细胞死亡信号通路有关。对所有的死亡结构域进行比对,发现有三分之一的蛋白在TRADD的第235位精氨酸所对应的位置拥有保守的精氨酸。

    基于上述发现,李姗教授研究团队在EPEC和沙门氏菌感染期间对含有保守的精氨酸的12个死亡域蛋白进行有限的底物筛选,以鉴定NleB/SseK的生化活性及生理底物。结果发现,EPECNleB可修饰TRADD DDFADDRIPK1 DD,沙门氏菌的SseK1SseK3分别通过TRADD Arg235/Arg245TNFR1 Arg376劫持死亡受体信号。且SseK1完全消除了TRADD过表达诱导的NF-κB激活和细胞凋亡。NleB在体外的底物存在广泛性,然而体内的生理底物一直是未解之谜。利用SseK1SseK3的底物特异性,在小鼠感染模型中,课题组发现,只有SseK1可以回补细菌定植缺陷,而SseK3是不能的,并且TRADD缺失小鼠也证明TRADD是细菌感染过程中NleB的靶标。SseK3可靶向TRADD的上游受体TNFR1破坏TNF信号传导。 但抑制TRADD而不是TNFR1有利于细菌定植,这一发现也强调了TRADDTNFR1non-TNFR1信号转导中的抗菌感染作用。

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    上述研究成果论文于北京时间2020717日以 “Arg-GlcNAcylation of TRADD by NleB and SseK1 is crucial for bacterial pathogenesis” 为题,在线发表于《Frontiers in Cell and Developmental Biology》杂志,李姗教授为该论文通讯作者,薛娟是论文的第一作者,研究所潘兴也有重要贡献。文章揭示的A/E致病菌通过三型分泌系统效应蛋白NleB/SseK1操纵TRADD介导的信号传导,进而逃避宿主免疫防御机制,可为后续相关的研究提供新思路。

    本项目受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、华中农业大学自主创新基金以及贝斯特全球最奢华网页贝斯特全球最奢华网页贝斯特全球最奢华网页人才启动基金支持。

    原文链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00641/full




    2020-07-20 11:10:07

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